基因疗法技术与资本市场的突破之路 | 华兴医疗观点
从2018年初开始，我们定期发布“华兴医疗观点”，围绕当前医疗与生命科技行业最热门的细分领域，深入解读行业现状、资本市场关注重点以及未来趋势。
「医疗与生命科技」是华兴资本从2008年就开始关注并深耕的领域，目前顾问团队已经为近50个融资及并购项目担任财务顾问，交易总金额约21亿美元。
医疗与生命科技行业创新不断涌现，已经发展成为最活跃的行业之一，华兴资本始终支持、陪伴这一领域创业企业成长，致力为行业带来理性专业的声音。
行业概况
基因治疗在狭义上是指将有功能的正常基因通过载体导入靶细胞后，与宿主细胞内的基因发生整合，其表达产物起到对疾病的治疗作用。随着基因编辑、溶瘤病毒、核酸干扰等技术纷纷涌现，这些新技术通过其各自独有优势不断扩充着基因治疗的适应症及应用场景，也在拓展着基因治疗的定义。
在传统药物疗法对“渐冻症”等遗传疾病束手无策时，我们欣喜地看到利用基因治疗成功治愈原本无药可医的病例，基因治疗也因此被医学界寄予了厚望。
从上世纪90年代美国批准了首个利用逆转录病毒治疗重症联合免疫缺陷病（SCID）的基因治疗临床试验以来，基因治疗技术已完成了数轮迭代。
开发出的新一代载体具有免疫原性低、靶向性强、编辑方便、高效转导等特点，解决了早期基因疗法的疗效与安全性的问题。据统计经过改造的病毒载体已占据临床试验的70%，其中目前腺相关病毒和慢病毒载体已率先实现突破，而曾经被认为转染效率较低的非病毒载体也在近期得到较大发展，相关早期临床试验也在开展中。
另外利用基因改造技术改良的溶瘤病毒技术也值得关注。2017年，Cell杂志上发布了溶瘤病毒T-VEC和PD-1药物联合疗法对黑色素瘤的人体治疗数据，肿瘤缓解率⾼达62%，其中33%为完全缓解；2018年Science Translational Medicine杂志也报道溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂的联合疗法对于三阴乳腺癌小鼠的治愈率高达90％。这些亮眼数据让人们又重燃对溶瘤病毒的兴趣。
Spark Therapeutics（Spark，市值约25亿美元）是使用腺相关病毒载体（AAV）的代表企业，旗下所有管线均使用AAV载体，其代表为去年12月被FDA批准用于治疗基因缺陷视网膜病变的Luxturna。除此之外，Spark旗下的SPK-7001（脉络膜缺失症）、SPK-8001（A型血友病），和SPK-9001（B型血友病，与辉瑞合作）亦备受关注。
来源：公司官网
Bluebird Bio（Bluebird，市值约100亿美元）是利用慢病毒作为载体的代表公司，旗下基于慢病毒载体的Lenti-D（ALD）和LentiGlobin（β地中海贫血）均处于III期临床阶段，其处于I/II期临床阶段的LentiGlobin（重症镰状细胞贫血）在近期展现出了积极的临床效果。
来源：公司官网
与传统基因治疗随机整合外源基因到基因组不同，基因编辑技术能够实现定点编辑、修改、插入、删除等操作，在精准引入正常目的基因的同时避免了随机插入引发的细胞恶性转化等风险。ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9等技术相继出现让基因编辑变得更为简易、高效。以上三代主流基因编辑技术优劣势及应用如下：
其中CRISPR/Cas9系统以其高效、简便等优点被视为“明日之星”，虽然近期的最新研究喜忧参半，但基因编辑已成为基因治疗领域一个不可或缺的技术维度。
从适应症角度来看，基因治疗在问世之初更多地集中在遗传性罕见病的治疗上。例如在欧盟首个获批的基因治疗药物 Glybera（uniQure）和美国首个获批的Luxturna（Spark），分别用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）和患有莱伯氏先天性黑蒙症两种罕见病。
此外，基因治疗还在其他遗传性疾病中大显身手，其中包括罕见血液病、运动或精神障碍、遗传性眼部病变等，为罹患疾病的患者带来了福音。
基因治疗适应症的“罕见性”注定了它不可能依靠巨大的市场来取得成功，只能通过高价来另辟蹊径。
以脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）为例，其发病率小于0.0002%，全球患者数量只有7000 人，全欧洲只有 200余人，据统计Glybera获批 4 年来仅被使用过一次。
稀少的患者数量加上极高的研发成本，使得基因治疗目前还不可能“飞入寻常百姓家”。Glybera每位患者高达120万欧元的“天价”，也创造了昂贵现代医药的新纪录。针对高昂的药价，欧美纷纷出台了针对孤儿药的成熟激励体制以及完善的支付体系，使得药物研发企业有动机去解决数量少但十分急迫的临床需求。
在研发成本不可能降低的前提下，选择市场更大的适应症也成为了可行方法。基因治疗逐渐开始聚焦患者数量较大基因缺陷疾病（癌症、神经系统疾病、心血管疾病）和传染性疾病（如艾滋病）。
实际上，根据Journal of Gene Medicine的统计数字，在所有的基因治疗的临床项目中，恶性肿瘤占据了首位（64.4%），其次是单基因疾病（8.7%）、心血管疾病2010（8.4%）、感染性疾病（8%）、神经系统疾病（2%）等。
在中国，基因治疗技术被率先应用于癌症治疗领域，早在 2003 年深圳赛百诺研发的重组人 p53 腺病毒注射液“今又生”成为世界首个获批的基因治疗产品。
资本市场动向
回顾过往，全球基因治疗私募融资市场经过早先几年的平淡在2015年迎来爆发，无论是融资数量还是总金额均达到高位（40笔，总计金额779亿美元）。2017年全球共计完成34笔私募融资交易，总金额达7.7亿美元；而在2018年第一季度我们目睹了13笔交易的完成，总融资额已超过5亿美元。2018年对基因治疗将是十分值得期待的一年。
私募融资交易数量的攀升表明市场对基因治疗的热度大增，这主要归功于实验室研究及临床上的突破，以及Luxturna的获批上市让市场愈发看好基因疗法的应用前景；而Bluebird、Spark、Adverum Biotechnologies（Adverum）、EDITAS Therapeutics（EDITAS）等公司的相继上市为资本退出提供了良好示范。
中国虽然相关标的数量较少，2014年至今仅5家公司获得融资；但是随着国内技术成熟与相应付费体系建立，国内基因疗法市场有望爆发。
紧跟私募市场在2015年的火热，2016年基因治疗并购市场出现井喷。全年共完成8笔并购交易，已披露总交易金额超过8亿美元。艾尔建、辉瑞等国际知名药企积极布局基因治疗，而Spark、Adverum等细分领域新星也纷纷出手并购。
基因治疗企业从2013年开启在美国的上市浪潮，目前已有超过10家各类公司上市。其中不乏已成为独角兽的明星企业：如Bluebird（市值约100亿美元）、Spark（市值约25亿美元）、CRISPR Therapeutics（CRISPR，市值约24亿美元）、Editas Medicine（Editas，市值18亿美元）、Intellia Therapeutics（Intellia，市值约10亿美元）。
随之而来的是近年上市的基因治疗公司IPO市值的水涨船高，市场热度持续升温。
即使管线进度相对早期的公司也开始获得更高的估值，如2016年上市的三家仍处于临床前阶段的CRISPR基因编辑企业（CRISPR Therapeutics，Spark Therapeutics和Intellia Therapeutics）均在上市时获得超过4.5亿美元的估值。而在此之前即使进入临床阶段的基因治疗企业，IPO市值也难以突破4亿美元。
另外仅有一项早期在研临床项目的Solid Biosciences在2018年上市时IPO市值超过了4亿美元，该估值甚至超过了当时管线更丰富且成熟的Spark IPO时的估值3.8亿美元。
由于目前基因治疗的适应症集中于罕见病，有限的市场规模导致了在研管线市场竞争激烈。往往一家公司的突破性进展会导致其竞争对手的股价出现大跌的现象。
在2017年12月11日的美国血液学会年会上BioMarin和Spark同时公布了积极的血友病A治疗临床数据，因为BioMarin在凝血因子VIII水平的数据表现上更为抢眼，且后者数据方差相对更大，数据公布后BioMarin应声上涨而Spark股价大跌54%（见下图）。即使在8天后Spark的Luxturna成功获批也无法帮助其从这次大跌中恢复过来。
2018年3月14日晚间Solid Biosciences宣布其杜氏肌营养不良症（DMD）由于安全问题被FDA叫停，股价随即暴跌56%，而专注相同适应症的竞争对手Sarepta Therapeutics股价则在盘中大涨，周涨幅近10%（见下图）。
股价在信息披露之后的剧烈反应除了反应该领域竞争态势激烈之外，也反应出目前投资者对基因疗法这一尚处在科研前沿的技术的前景的谨慎态度。
总结
综上所述，基因疗法作为新一代技术有着常规疗法不可比拟的优势，有希望从根本上去除致病因素。
基因疗法如今已经逐渐走进了投资人的视野。虽然技术在前进的道路上有所反复，但随着几款新药的上市，从研究人员到医疗工作者对基因治疗技术的不断了解熟悉，这种新型疗法在未来罕见病治疗方面必大有可为。
而在传统疾病领域，在传统小分子靶向药物和新兴的免疫疗法的多方夹击之下，基因治疗这只初生牛犊能否分得自己的一杯羹，亦值得拭目以待。
【参考文献】
1. Gene therapy clinical trials worldwide to 2012–an update, Journal of Gene Medicine
2. Gene Editing: A Revolutionary Approach Comes Of Age, Cowen & Company
3. New frontiers in oncolytic viruses: optimizing and selecting for virus strains with improved efficacy, Biologics: Targets and Therapy
4. Tlymphocyte-directed gene therapy for ADA- SCID： initial trial results after 4 years, Science
5. Advances in Non-Viral DNA Vectors for Gene Therapy, Genes
6. Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy, Cell
7. Neoadjuvant oncolytic virotherapy before surgery sensitizes triple-negative breast cancer to immune checkpoint therapy, Science Translational Medicine
8. Solid公司杜氏肌营养不良基因疗法遭FDA叫停股价暴跌
9. 基因治疗2.0时代，谁将成为基因药物明日之星？
10. 慢病毒，腺病毒，逆转录病毒三种病毒表达系统的区别
11. 重组腺相关病毒载体临床实验研究
更多「华兴医疗」点击图片查看